پزشکی فردی: درمان بر اساس تنوع ریخته ی ژنتیکی

دکتر صادق ولیان بروجنی – دانشیار ژنتیک دانشگاه اصفهان دانشگاه اصفهان- دانشکده علوم – گروه زیست شناسی – بخش ژنتیک

پریناز مهدی پور: کارشناس ارشد ژنتیک دانشگاه اصفهان سید امیر حسینی: کارشناس ارشد ژنتیک انسانی دانشگاه علوم پزشکی مشهد

چکیده:

بسیاری از دارو ها اثرهای متفاوتی درافراد مختلف دارند، و اغلب حساسیت متفاوتی نسبت به دارو ها وجود دارد: تعدادی از افراد برای دستیابی به اثر درمانی مشابه با دیگران، به دوز کمتر یا بیشتری از دارو نیاز دارند. گاهی یک دارو هیچ اثر درمانی در برخی ندارد. گاهی دارویی که بیشتر مردم بی مشکل مصرف می کنند، برای اندکی از بیماران سبب واکنش ناسازگاری می شود. برخی از این واکنش های متفاوت علت محیطی دارد. توانایی یک فرد در جذب یا متابولیزه کردن یک دارو می تواند در اثر بیماری یا شیوه زندگی آن تغییر کند. در بیمارانی که از چند دارو استفاده می کنند،گاهی تداخل دارویی رخ می دهد. اما بسیاری از تفاوت ها به علت تنوع ژنتیکی بین افراد است.

در این باره حوزه ی تازه ای و در حال پیشرفتی از مراقبت پزشکی است به نام (( پزشکی فردی)) (personalized medicine )  ایجاد شده است. این حوزه بر پایه داده های بالینی، ژنتیکی، ژنومی و محیطی برای یک فرد برنامه ریزی می شود. تجویز دارو و درمان ویژه ی هر کس بر پایه ی آرایش ژنتیکی انجام می شود. هدف آن این است که تداخل دارویی را به کمینه ی آن برساند و شرایط را برای تجویز دارو های موثر تر، ایمن تر و بهتر مختص هر فرد فراهم آورد.

پیش گفتار :

ژنوم هر کس ویژه خود اوست. داده های ژنوم که به صورت توالی DNA نوشته می شود، یک عامل مهم برای تعیین فنوتیپ های بیولوژیکی است. داده های ژنومی اگرچه برای ایجاد فنوتیپ ضروری است، اما به تنهایی کامل نیست. پیچیدگی بیشتر یک فنوتیپ ناشی از برهمکنش های پویا و پیچیده بین ژنوم و محیط اختصاصی میزبان است. بنابراین، فنوتیپ های بیولوژیکی ، سالم و بیمار، بیشتر حاصل برهمکنش ژنوم با فاکتور های محیطی است.

پیشرفت تکنیک های ژنتیک مولکولی فرصت هایی را برای تعیین عوامل ژنتیکی تعیین کننده فنوتیپ فراهم کرده است (۱). پزشکی فردی بر اساس این مفهوم ساخته و ایجاد شده است که درمانی که برای گروهی از بیماران به خوبی عمل می کند، شاید برای همه افراد گروه عمل نکند. همچنان که گاهی دارویی که برای بیشتر کسان زیان آور باشد، برای برخی کمک کنده باشد. یا این که دارویی که برای همگان کارا است، برای یک بیمار ویژه ناکارا باشد. بنابراین، پزشکی فردی نیازمند ابزار و روش های آماری است که به پزشکان کمک کند تا موثرترین درمان را برای هر بیمار به  کار برند. حتی اگر این روش مغایر با نتایج پژوهش های گروهی باشد.

اگرچه دانشمندان درمان بسیاری از بیماری ها را بی نیاز از شخصی سازی آن یافته اند، و در بیشتر موردها درمان برای همه افراد همسان است، اما به طور افزاینده ای با شرایطی مواجه می شویم که برخی از بیماران می توانند از درمان عمومی سود ببرند(۲).

ویلیام اوسلر دریافت که گونه گونی، قانون حیات است و همچنان که هیچ دو چهره و هیچ دو بدنی همسان نیست، هیچ دو کس تحت شرایط غیر طبیعی که به عنوان بیمار  شناخته می شود، مشابه هم واکنش نمیدهند(۳).

باور دانشمندان بر این است که نزدیک به ۲۰۰۰۰ تا ۲۵۰۰۰ ژن در بدن انسان وجود دارد. یک ژن جزئی از ژنوم است. حدود ۹۹٫۹٪ از توالی ژنوم در همه انسان ها همسان است. اما وجود ۰٫۱٪ تفاوت بیانگر تنوع ژنتیکی است که خطر ابتلای فرد به یک بیماری، شدت بیماری و چگونگی پاسخ فرد به درمان را تعیین می کند . ژن ها آرایش پروتئین های بدن را تعیین می کنند، تغییر اندک اما طبیعی در ژن ها می تواند پروتئین هایی تولید کند که در افراد مختلف به طور متفاوت عمل می کنند. این پدیده در پاسخ داروها در هرکس تفاوت ایجاد می کند. برای نمونه برخی مسکن های خاص تنها زمانی عمل می کنند که پروتئین های بدن آن ها را از یک شکل غیرفعال به شکل فعال تبدیل کنند، و این که تا چه اندازه این پروتئین ها وظیفه خود را به خوبی انجام دهند به طور چشمگیری در بین افراد متفاوت است (۴).

هرکس دو ژنوم ، یکی از پدر و دیگری از مادر به ارث می برد. بیشتر با یکدیگر و با ژنوم افراد دیگر متفاوت است. این تفاوت های ژنتیکی با فاکتور های محیطی برهمکنش می کنند و فنوتیپ های متنوعی ایجاد می کنند، و سبب برانگیخنه شدنزمینه برای دچار شدن به بیماری در انسان می شود. همچنین به پاسخ متفاوت به عوامل دارویی نیز می انجامد. این یافته ها در پس این حقیقت که پاسخ بیماران به دارو درمانی به طور گسترده با دیگر افراد متفاوت است، مهم می باشد.

نتایج بالینی مربوط به واکنش های دارویی ناسازگار بسیار گسترده است و گاهی به منجر مرگ شود (۵). واکنش های دارویی ناسازگار عامل ۲٫۲ میلیون ازبیماران بستری شده ی دربیمارستان ها و بیش از ۱۰۰۰۰۰ مرگ در ایالات متحده در سال به شمار  می رود. واکنش های ناسازگاری دارویی چهارمین تا ششمین عامل مسبب مرگ در ایالات متحده است (۵ و ۶).

هیچ یک از فاکتور ها شامل سن، جنس، وزن بدن، سلامت، وضعیتبیماری، رژیم غذایی، سیگار، تمرین فیزیکی و برهمکنش های دارویی ضمانتی را برای این که یک درمان معین برای یک بیمار موثر یا قابل تحمل باشد، فراهم نمی کند.

به هر حال، پروژه های توالی یابی ژنوم انسان و تنوع ژنوم و گزارش های حاصل، ژنتیک دانان و داروسازان در سرتاسر جهان را متقاعد ساخته است که علت اصلی تنوع در پاسخ به داروها در آرایش ژنتیکی بیمار نهفته است. یافته ها نشانگر ضرورت پیدایش پزشکی فردی است که به طور ساده به معنی تجویز دارو ها و درمان های خاص است که بهترین اثر را بر روی فرد دارد و از خطاهای روش های درمانی مرسوم جلوگیری می کند (۵).

مفهوم پزشکی فردی

پزشکان به تازگی دریافته اند که افراد واکنش های بسیار متفاوتی نسبت به دارو ها(مانند مسکن ها، دارو های ضد افسردگی، آسم و فشار خون) نشان می دهند. این موضوع بیانگر این است که این واکنش های متنوع از دگرگونی های اندک و کوچکی در ژن های ما ریشه می گیرد. در برخی موارد، این تغییرات به این معنی است که افراد نیازمند دوز متفاوتی از یک دارو هستند و در موارد دیگر، داروهایی که برای یک فرد موثر و ایمن است ،ممکن است برای دیگری کشنده باشد (۴).

پزشکی فردی به طور معمول به عنوان استفاده از ویژگی های مولکولی یا ژنتیکی برای اختصاصی کردن درمان، تعریف می شود (۷). و از زمان نقشه برداری ژنوم انسان در سال ۲۰۰۳، سرعت پیشرفت های مربوط به پزشکی فردی افزایش یافته است (۸).

کارایی گونه گونی ژنتیکی در زمینه سازی برای دچار شدن به یک بیماری یا واکنش به یک دارو

انسان ها نسبت به دیگر گونه ها به میزان قابل توجهی به یکدیگر شباهت دارند. تا جایی که هر دو انسان به صورت تصادفی انتخاب شده در ۱/۱۰۰۰ جفت نوکئوتید متفاوتند، در حالی که دو شامپانزه به صورت تصادفی انتخاب شده در ۱/۵۰۰ جفت نوکلئوتید ١٣ متفاوتند. با این وجود، حدود ۳ میلیارد نوکلئوتید در ژنوم هاپلوئید انسان وجود دارد. بنابراین به طور میانگین دو انسان در ۳ میلیون نوکلئوتید یعنی حدود ۰٫۱٪ تا ۰٫۲٪ از ژنوم هاپلوئید با یکدیگر متفاوتند.

اغلب این واریانت ها خنثی هستند اما هنوز واریانت های رایج در نواحی کد کننده و تنظیمی ژن ها وجود دارند که توالی آمینواسید و بیان ژن را به ترتیب تغییر می دهند (۵). دست کم چهار مرحله وجود دارد که تنوع ژنتیکی در آن ها می تواند بر پاسخ یک بیمار نسبت به یک دارو اثر کند:

۱. جذب: افراد ممکن است در توانایی انتقال یک داروی خوراکی به جریان خون خود با یکدیگر متفاوت باشند.

۲. فعال سازی: بیشتر دارو ها به شکل پیش دارویی که باید در کبد دستخوش یک واکنش آنزیمی شده و به شکل فعال تبدیل شوند، مورد استفاده قرار می گیرند.

۳. پاسخ هدف: در بیماران  مختلف فرآیند اثر دارو بر روی هدف ، نیاز به غلظت خاصی است و در هر کس شاید متفاوت باشد.

۴. کاتابولیسم و دفع: افراد اغلب در سرعت کاتابولیزه کردن و مصرف مولکول فعال دارو ناهمسان هستند. اگر در یک غلظت خاص متابولیسم آهسته باشد، پاسخ طولانی تر و قوی تری از هنگامی که متابولیسم شتابان باشد(۶).

اثرتفاوت ژنتیکی بر متابولیسم دارو ها

واکنش های متابولیسم دارو ها به طور معمول به دو فاز تقسیم می شوند:

واکنش های فاز ۱ ( اکسیداسیون، هیدروکسیلاسیون و هیدرولیز)که اغلب مولکول زیستی فعال تولید می کنند، اگرچه گاهی محصول فاز ۱ به صورت حدواسطی در غیرفعالسازی و تخریب دارو در می آید.

واکنش های فاز ۲ ( نظیر استیلاسیون ) یک ترکیب محلول در آب ایجاد می کنند که به راحتی دفع می شود.

آنزیم های دخیل در این دو فاز اغلب در واکنشی که بر پاسخ نسبت به بسیاری از دارو ها اثر می کنند تنوعات چند شکلی نشان می دهند. ژن های کد کننده این آنزیم ها به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفتهاند و علاوه بر اثر آنها برمتابولیسم

داروبه عنوان کاندید هایی برای بررسی استعداد ابتلا به سرطان و دیگر بیماری ها شناخته شده اند .

از جمله آنزیم های دخیل در فاز ۱، سیتوکروم P450 است (۶). بدون شناسایی همه ژن های دخیل در پاسخ به دارو، دانشمندان طراحی آزمایش های ژنتیکی که بتواند پاسخ یک فرد به داروی خاص را پیش بینی کند، دشوار دانسته اند. به هر روی، زمانی که دانشمندان دریافتند ژن های افراد دگرگونی ها یا تنوع های کوچکی را در محتوای نوکلئوتیدی (باز DNA) نشان می دهند، آزمایش های ژنتیکی برای پیش بینی پاسخ به دارو انجام شدنی است.

دانشمندان بر این باورند که کشف تغییرات در آرایش ژنتیکی افراد نه تنها سبب فهم بیشتر از ژن هایی که عاملبیماری هایی مثل سرطان،بیماری های قلب، دیابت، افسردگی و آسم هستند یا در آن ها مشارکت می کنند، می شود بلکه سرانجام به مشاورین مراقبت های پزشکی کمک می کند که داروی مناسب را به میزان مورد نیاز برای هر فرد تجویز کنند. به علاوه، این روش از اثرات جانبی منفی روش تجویز دارو های مشترک با میزان برابر برای همه بیماران  که امروزه مورد استفاده است، پیشگیری می کند (۴و۹).

شناسایی ژن های مشکوک مربوط به بیماری های خاص به پزشکان اجازه می دهد خطر پیشرفت یک بیماری  خاص را برای فرد به صورت دقیق تر پیش بینی کنند. با این اطلاعات، پیشگیری یا به تاخیر انداختن ظهور یک بیمارییا تشخیص و درمان موثرتر در صورتی که قبلابیماری رخ داده باشد، امکان پذیر است (۴). از نظر تاریخی، یکی از اولین نشانه های پلی مورفیسم ژنتیکی در متابولیسم دارو با مطالعات انجام شده بر روی آلکاپتونوری در ۱۹۰۲ پیشنهاد شد. آلکاپتونوری به طور معمول فاقد علائم است اما می تواند منجر به تورم مفاصل شود (۱۰).

بررسی گونه گونی ژنتیکی برای بررسی گونه گونی های توالی در بخش های ویژه ژنوم، تکنیک هایی برای تجزیه و تحلیل آنها تکامل یافته است. براینمونه، بررسی DNA ریز ماهواره ها و پلی مورفیسم های کنفورماسیون تک رشته ای(یا SSCP) را می توان نام برد. بررسی پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی ( یا SNP) آخرین پیشرفت در این زمینه است (۱۱). در واپسین سال های دهه ۱۹۹۰، با کشف و به کارگیری پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی (SNP) ، دانش پیوند واکنش دارویی و ژن ها تحول شگرفی پیدا کرد. در مسیر توالی یابی سه میلیارد جفت باز کل ژنوم انسان، دانشمندان با تغییر یکی از جفت باز ها بر خلاف انتظار خود روبرو شدند. از چهار باز تشکیل دهنده DNA – آدنین (A)، سیتوزین (C)، گوانین (G) و تیمین (A،(T با T و C با G تشکیل پیوند می دهند. اما حدود هر ۱۰۰۰ جفت باز، دانشمندان با یک جفت باز اشتباه مواجه شدند، برای مثال G به جای C با T جفت شده بود. این دگرگونی منفرد به عنوان پلی مورفیسم نوکلئوتید منفرد شناخته می شوند. چیزی که SNP ها را مفید می سازد این است کهSNPهای خاص به صورت پراکنده در همه جمعیت یافت می شوند، بنابراین با نگاه به DNA کسانی که دارای شرایط توارثی خاص مشترک هستند، محققین گاهی می توانند یک SNP مشترک را شناسایی کنند (SNP .(۴ در واقع فراوان ترین و ساده ترین شکل تنوع DNA است. کاربرد اصلی SNP انسان تشریح مشارکت ژن های فرد در بیماری های مختلف است که در واقع دارای یک پایه پیچیده چند ژنی است (۱۲).

اغلب پلی مورفیسم های شناسایی شده، پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی (SNP)- پلی مورفیسم های پشت سرهم تکرار کوتاه (STRP) و پلی مورفیسم های دخول-حذف (indel) هستند. اگر این پلی مورفیسم ها در نواحی کد کننده یا تنظیمی ژن های مختلف موجود باشند که محصول آن ها در پاتولوژی ، فیزیولوژی یا درمان یک بیماری خاص به کار رود، بنابراین حضور آن ممکن است منجر به تنوع فردی، هم در رخداد بیماری و هم در واکنش دارو نسبت به آن شود. به علاوه، توزیع متفاوت تنوع ژنتیکی در جمعیت های مختلف مربوط به فاکتور های متنوعی همچون موتاسیون، انتخاب طبیعی، رانش ژنتیکی و در برخی موارد مهاجرت و الگوهای انتخاب جفت است که منجر به استعداد متفاوت نسبت به بیماری ها و پاسخ های مختلف به دارو ها می شود.

انتخاب طبیعی نتیجه تنوع جمعیت ها از نظر ژنوتیپ های فردی در احنمال بقا و تولید مثل آن ها است. رانش ژنتیکی تصادفی به علت تعداد محدود افراد شرکت کننده در تشکیل نسل بعد اتفاق می افتد. برای مثال، اثر رانش ژنتیکی در استعداد متفاوت ابتلا به بیماری ها در خصوص بیماری سلول داسی شکل دیده شده است (۵).

مزایای پزشکی فردی

محققین مزایای بسیاری را برای پزشکی فردی پیش بینی می کنند، که عبارتند از:

داروهای موثر:

بررسی دقیق پروتئین ها، آنزیم ها و مولکول های RNA مرتبط با ژن ها و بیماری ها، کشف دارو و دارو درمانی برای یک بیماری خاص را تسریع می کند. که این نه تنها تاثیرات درمانی را به حداکثر می رساند بلکه همچنین آسیب به سلول های سالم مجاور را کاهش می دهد.

دارو های ایمن تر:

به جای روش استاندارد آزمون و خطا برای مطابقتبیماران با داروی مناسب، پزشکان قادر خواهند بود با تجزیه و تحلیل تاریخچه ژنتیکی فرد، بهترین روش درمانی با داروی مناسب در دسترس را سریعا تجویز کنند. این روش نه تنها حدس وگمان انتخاب داروی مناسب را از بین می برد، بلکه سرعت بهبودبیماری را افزایش می دهد و همچنین ار آنجا که احتمال واکنش های مختلف را از بین می برد، ایمنی دارو را افزایش می دهد.

دوز دارویی دقیق تر:

روش های کنونی مبتنی بر تعیین دوز بر اساس وزن و سن با روش تعیین دوز بر اساس ژنتیک فرد جایگزین خواهد شد. این مطلب ارزش درمان را به حداکثر می رساند و احتمال مرگ در اثر دوز بیش از حد دارو را کاهش می دهد.

غربالگری بیماری:

آگاهی از کد ژنتیکی فرد اجازه می دهد با توجه به مشکوک بودن فرد به یک بیماری خاص امکان کنترل دقیق تر با درمان به کار رفته در مناسب ترین مرحله به منظور به حداکثر رساندن ارزش درمانی را فراهم آورد.

واکسن های مناسب تر:

واکسن های ساخته شده از مواد ژنتیکی، DNA یا RNA، همه مزایای واکسن های موجود را بدون همه خطر های ممکن فراهم می کند. این واکسن ها سیستم ایمنی را فعال خواهند کرد، اما قادر به ایجاد عفونت نخواهند بود.

کاهش هزینه لازم برای مراقبت پزشکی:

کاهش واکنش های دارویی ناسازگار، تعداد تست های دارویی ناموفق، زمان مورد نیاز برای استفاده از داروی تجویز شده، طول زمان معالجه بیماری، تعداد داروهایی که بیماران باید استفاده کنند تا درمان موثر را پیدا کنند، اثراتبیماری بر  بدن و افزایش در گستره هدف های دارویی سبب کاهش در هزینه مراقبت پزشکی می شود (۴). در واقع پزشکی فردی به روش های متعدد به بی˴ران و مشاورین مراقبت های پزشکی کمک می کند (۳).

تنوع ژنتیکی و پاسخ های داروئی

مطالعه تنوع ژنتیکی یا پلی مورفیسم هایی که بر پاسخ های دارویی اثر می کنند ، ز اوایل دهه ۱۹۵۰ شروع شد و منجر به ظهور شاخه علمی جدیدی حاصل از تلفیق علم ژنتیک، بیوشیمی و داروسازی شد که ژنتیک دارویی نامیده شد. ژنتیک دارویی به عنوان مطالعه تنوع در پاسخ به دارو ها به علت توارث شناخته می شود. واژه ژنتیک دارویی در سال ۱۹۵۹، در آلمان توسط فردریچ وگل هیدلبرگ ساخته شد. ادغام ژنتیک دارویی با ژنومیکس منجر به ایجاد علم ژنومیکس دارویی شد . این علم بر پایه بررسی تاریخچه ژنتیکی مختص هر فرد با توجه به خطر بیماری و پاسخ به دارو استوار است و همچنین شامل دسته بندی بیماران با تاریخچه فنوتیپی مشابه بیماری به زیر جمعیت های کوچکتر بر اساس تنوعات ژنتیکی مرتبط بابیماری، پاسخ به دارو یا هر دو می باشد (۴).

در حقیقت ژنومیکس دارویی شامل شناسایی ژن های کاندید و پلی مورفیسم ها، ارتباط پلی مورفیسم ها با درمان، پیش بینی پاسخ به دارو و نتایج بالینی، کاهش رخداد های ناسازگار و انتخاب دز دارو ها بر اساس ژنوتیپ است (۱۰ و ۱۳). ژنومیکس دارویی از زیربناهای اصلی پزشکی فردی است در حالی که روش های تشخیص مولکولی به مهمترین ابزار تبدیل شده است (۵).

پزشکی فردی تکنولوژی های ژنومیکس را با سابقه خانوادگی و بالینی به منظور شخصی سازی راه های درمانی برای هر بییمار تلفیق می کند (۱۰). مثال های متعدد به خوبی شناخته شده ای از پزشکی فردی بر اساس استفاده از ژنومیکس دارویی وجود دارد. به هر حال، کاربرد های بالینی پزشکی فردی با سرعت متفاوتی رو به افزایش است. در زیر به مطالعه برخی از موارد شناخته شده می پردازیم.

HER-2/neu و هرسپتین

هرسپتین که در شیمی درمانی سرطان پستان استفاده می شود مثالی از پزشکی فردی است. همانا داستان پیدایش و پیشرفت هرسپتین نشان دهنده یک مطالعه موردی جالب از پزشکی فردی است. هرسپتین یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی شده توسط مهندسی ژنتیک است که پس از کشف پروتئین فاکتور رشد اپیدرمی انسان (HER-2/neu) پیشرفت کرد. پروتئین رسپتور ۲ فاکتور رشد اپیدرم انسانی (HER-2) بر سطح سلول های سرطان پستان تقریبا در ۳۰-۲۵٪ از بیماران مبتلا به سرطان پستان بیش از اندازه بیان می شود که منجر به ایجاد یک آنتی بادی درمانی می شود که می تواند HER-2 را هدف قرار دهد. هرسپتین در سال ۱۹۹۸ توسط سازمان تغذیه و دارو مورد تایید قرار گرفت. این ماده در آغاز به صورت ترکیب با پاکلی تاکسل برای بیماران مبتلا به سرطان پستان متاستازی ١۶ که تومور آن ها دارای بیان بیش از حد HER-2 بود و کسانی که هیچ درمانی برای بیماری خود دریافت نکرده بودند، مورد استفاده قرار گرفت. هم اکنون هرسپتین به صورت منفرد برای بیماران دچار به سرطان پستان با وضعیت متاستازی که تومور های آن ها دارای بیان بیش از حد HER-2 است و به سایر شیمی درمانی ها پاسخ نمیدهند، به کار می رود.

داستان تست HER2 و هرسپتین نشان دهنده پیشرفت سریعی از ژنومیکس دارویی است. سایر دارو های انکوژنیک که به نظر می رسد مسیر مشابهی را طی کرده اند و به عنوان مثال هایی از پزشکی فردی شناخته می شوند، شامل ایماتینیب مزیلات ( نام تجاری Gleevac) و ریتوکسیماب ( نام تجاری Rituxan)می باشد (۱۰).

فرایند بررسی ژنتیک دارویی یا ژنومیکس دارویی ایده ال

۱. شناسایی ژن های کاندید مناسب که بیان آن ها ممکن است بر واکنش دارویی یا بیماری زایی یک بیمار اثر گذارد.

۲. شناسایی همه پلی مورفیسم های شناسایی شده با توالی کامل

۳. انجام مطالعات کنترل- بیمار در جمعیت های مختلف به منظور شناسایی ارتباط بین واریانت ژنتیکی با بیماری  یا پاسخ به دارو.

۴. بررسی اثر واریانت ژنتیکی بر تاریخچه بیان ژن (۵).

کاربرد های بالینی پزشکی فردی

هر چند حوزه پزشکی فردی تازه می باشد ولی در این مدت کاربردهای متعددی برای آن دیده شده است که در زیر به نمونه هایی از آن اشاره می شود.

الف) تغییر دیدگاه در پزشکی برای پیشگیری از بیماری به جای مقابله با آن: پزشکی فردی از توانایی استفاده از مارکرهای مولکولی که خطر بیماری یا وجود آن پیش از نمایان شدن نشانه های بیماری را نشان می دهد، خبر می دهد. این اطلاعات یک استراتژی مراقبت پزشکی را مورد تایید قرار می دهد که بر پیشگیری و مداخله زود هنگام تمرکز دارد، تا واکنش نسبت به مراحل پیشرفته بیماری. چنین استراتژی می تواند ظهوربیماری را به تاخیر بیاندازد یا شدت نشانه ها را به حداقل رساند. یک مثال این روش آزمایش استفاده شده برای جستجوی واریانت های ژنتیکی BRCA1 و BRCA2 است که نشان دهنده یک گرایش توارثی برای سرطان پستان و تخمدان است. زنان با فاکتور های خطر ژنتیکی BRCA1 یا BRCA2 در طول زندگی ۳۶٪ تا ۸۵٪ شانس پیشرفت سرطان پستان را در مقایسه با شانس ۱۳٪ جمعیت عمومی زنان دارند. برای سرطان تخمدان، زنان دارای واریانت های ژنی BRCA1 یا BRCA2 خاص شانس ۱۶٪ تا ۶۰٪ در مقایسه با شانس ۱٫۷٪ جمعیت عمومی، برای بیماری دارند.

ب) انتخاب درمان بهینه: به طور میانگین، یک داروی خاص برای تنها ۵۰٪ از مصرف کنندگان آن اثر می کند. نتایج و پیامد ها از نظر کیفیت و هزینه مهم هستند، رها کردن بیماران برای مقابله بابیماریشان و هزینه های پزشکی خود همراه با تغییر از یک دارو به دیگری تا زمانی که درمان موثر را پیدا کنند. بررسی ها تفاوت در پاسخ به دارو ها را به تفاوت در ژن های کد کننده آنزیم های متابولیزه کننده دارو، حاملین دارو یا هدف های دارو مرتبط دانسته اند. استفاده از ژنتیک و دیگر اشکال غربالگری مولکولی این امکان را می دهد که درمان بهینه را در اولین زمان انتخاب کنند و از روش ناامید کننده و هزینه بر آزمون و خطا جلوگیری می کند. دریافت سریعتر داروی مناسب منجر به بهبود سلامتی بیمار و در شرایط مرگ آفرین، شانس بیشتری برای بقا می شود.

یکی از رایج ترین کاربرد های پزشکی فردی برای زنان دچار به سرطان پستان بوده است. حدود ۳۰٪ موارد سرطان پستان با بیان بیش از حد یک پروتئین سطح سلول که رسپتور ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسان (HER2) نامیده ١٧ می شود، شناخته می شود. برای این زنان درمان استاندارد موثر نیست، درمان موثر با استفاده از یک داروی آنتی بادی به نام هرسپتین انجام می شود. هرسپتین می تواند رخداد دوباره ی یک تومور را هنگامی که همراه با شیمی درمانی استفاده می شود ۵۲ ٪ در مقایسه با شیمی درمانی به تنهایی کاهش دهد. آزمایش های تشخیصی مولکولی برای HER2 برای شناسایی ۳۰٪ بیمارانی که از دریافت دارو سود می برند، استفاده می شود.

ج) ایمن تر کردن دارو ها: بر اساس مطالعات متعدد، ۵٫۳٪ از پذیرش های بیمارستان ها مرتبط با واکنش های دارویی ناسازگار(ADRs) است. بسیاری از ADR ها نتیجه تنوع ژن های کد کننده خانواده سیتوکروم P450 آنزیم ها می باشد. این واریانت ها ممکن است سبب متابولیزه شدن سریع تر یا آهسته تر یک دارو در جمعیت عمومی شوند. به عنوان نتیجه، برخی افراد ممکن است با غیرفعال سازی دارو و حذف آن از بدن خود مشکل داشته باشند، که نهایتا به علت تجمع آن دارو دچار مرگ در اثر دوز بیش از حد دارو می شوند، در حالی که دیگر افراد دارو را قبل از آن که شانس عمل پیدا کند از بدن خود حذف می کنند. عواقب عدم بررسی تنوع در این ژن ها در حین تعیین دوز دارو می تواند ناخوشایند و یا حتی کشنده باشد.

د) افزایش رضایت بیمار از درمان: عدم رضایتبیمار از درمان منجر به اثرات ناسازگار با سلامت و هزینه های افزایش یافته می شود. هنگامی که درمان های فردی منجر به تسریع بهبود یا کاهش اثرات جانبی می شود، تصور می شودبیماران رضایت بیشتری از درمان خود خواهند داشت.

ه) کاهش زمان، هزینه و عدم موفقیت معاینات بالینی: پیدایش یک داروی جدید فرآیندی طولانی و هزینه بر است. از نظر استفاده از اطلاعات ژنومیکس دارویی یا اطلاعات درباره این که چگونه ژن های بی˴ران بر پاسخ دارویی آن ها اثر می کند، می تواند زمان و هزینه پیشرفت دارو را کاهش دهد. با استفاده از آزمایش های ژنتیکی، محققین می توانند بیمارانی را که احتمالا بیشترین یا کمترین پاسخ را نسبت به اثرات جانبی دارو دارند را برای مطالعات انتخاب کنند. غنی سازی حوزه معاینات بالینی، همچون کاری که این تکنیک انجام می دهد، می تواند میزان، زمان و هزینه معاینات بالینی را کاهش دهد (۸).

چشم انداز آینده و نتیجه گیری

پزشکی فردی، فرصتی را برای بیماران برای سود بردن از موثرترین درمان که در واقع عامل اصلیبیماری آنان را هدف قرار می دهد، فراهم می کند. در صنعت داروسازی، پزشکی فردی فرصت هایی را در زمینه های درمانی مثل انکولوژی و علم اعصاب فراهم می سازد. داروسازان بر این باورند که این روش فرصتی را برای دسترسی به پیشرفت های بالینی مهم در جمعیت بیماران خاص، در مقایسه با داروهای غیر اختصاصی اکنون موجود در بازار، فراهم می آورد.با وجود چالش های فراوان، تصور می شود که این روش بهترین جنبه درمان موثر را برایبیماران مبتلا به بیماری های شدید تامین می کند (۱۴). پزشکی فردی نیازمند روش های آماری تازه ای است که امکان درمان موثر برای هر بی˴ر خاص را بر اساس خصوصیات مختلف آن بیمار به وجود آورد. در درمان شخصی سازی شده، تاریخچه ژنتیکیبیمار و دیگر اطلاعات، مثل نرخ جمعیت بیمار،  آلرژی ها و … برای تشخیص و درمان مختص آنبیمار  استفاده می شود. این روش داده های بدست آمده از تحقیق برایبیماران خاص را بر اساس ویژگی های خاص آن ها به طور اختصاصی مورد استفاده قرار می دهد (۲). روش های پیشگیرانه برایبیماری های عمومی مثل دیابت به وسیله پروفایل های ژنتیکی پیچیده به طور افزاینده ای هدایت خواهند شد (۸).

پزشکی فردی برای افراد مبتلا به دیابت روش ارزشمندی است، که بر اساس ترکیبی از تاریخچه فردی، خانوادگی، تمرینات فیزیکی، مارکر های زیستی و ژنوم خطر بالایی برای پیشرفت دیابت نوع ۲ دارند، برنامه ریزی می شود . افراد دارای خطر بالا سپپس به برنامه های خاص برای کاهش خطر ١٨ و پیشگیری ازبیماری ارجاع داده می شوند. استفاده از این روش برای بیمار مبتلا به دیابت نوع ۲ نیز می تواند بر اساس اطلاعات خاص مربوط به آن بیمار فرد را درمان کند (۱۲).

به راستی پزشکی فردی، مفهومی برای درمان بیماری ها است که شامل تعیین اطلاعات خاص درباره یک بیمار خاص و سپس تجویز درمانی است که مختص آن بیمار است. پزشکی فردی روشی را برای تعریف زیر انواع یک بیماری و مارکرهای زیستی که سبب شناسایی بیمارانی که بیشتر از یک درمان خاص سود می برند و بیماران دیگری که به گمانی به درمان پاسخ نمی دهند، یا با مشکلات جانبی روبرو می شوند ، فراهم می کند. امید بر آن است که این روش، با ترکیب آزمایش های بررسی استعداد ابتلا به بیماری در افراد مختلف با روش های پیشگیری کننده امکان تشخیص زودهنگام امکان بروز بیماری را فراهم آورد و بدین ترتیب از رخداد بسیاری از بیماری ها جلوگیری شود و با به کار بردن داروهای مناسب با دوز مختص هر فرد اثرات جانبی داروها در مصرف کنندگان به حداقل برسد.

مراجع:

۱٫ Marian AJ. Surprises of the Genome and “personalized” medicine. J Am Col Car. 2008; 51(4): 456-58. 2. Alemi F, Erdman H, Griva I, Evans CH. Improved statistical methods are needed to advance personalized medicine. Open Transl Med J. 2009; 1: 16-20. 3. Ginsburg GS, Willard HF. Genomic and personalized medicine: foundations and applications. Transl res. 2009; 154 (6): 277-287. 4. Personalized medicine. North Carolina association for biomedical research. Available at: www.aboutbioscience.org 5. Agrawal S, Khan F. Human genetic variation and personalized medicine. Indian J Physiol Pharmacol. 2007; 51(1): 7-28. 6. Strachan T, Read A. Human molecular genetics. 4th ed. New York: Garland Science Publisher; 2011.p. 605- 38. 7. Kohane I. Їe twin questions of personalized medicine: who are you and whom do most resemble? Genome Med. 2009; 1: 1-3. 8. Abrahams E, Silver M. Їe case for personalized medicine. J Diabets Sci Technol. 2009; 3: 680- 84. 9. Mishra PJ. MicroRNA polymorphisms: a giant leap towards personalized medicine. Per Med. 2009; 6(2): 119-25. 10. Issa AM. Personalized medicine and the practice of medicine in the 21st century. McGill J Med. 2007; 10(1): 53-57. 11. Gupta R, Kim JP, Spiegel J, Ferguson SM. Developing products for personalized medicine: NIH research tools policy applications. Per Med. 2004; 1(1): 115-24. 12. KlonoЊ DC. Їe personalized medicine for diabetes meeting summary report. J Diabetes Sci Technol. 2009; 3(4): 677-679. 13. Wanger MJ. Pharmacogenetics and personal genomes. Per Med. 2009; 6(6): 643- 52. 14. Ayers A. Personalized medicine- future impact, pharma industry perspective. J Biomol Tech. 2010; 21(3): 1-3.